Suisse ADPKD Study

Die autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) ist bei 7–10% der Dialysepatienten Ursache des terminalen Nierenversagens. Trotz der Häufigkeit der Erkrankung existiert bis heute keine kausale Therapie. Tierexperimentell konnte gezeigt werden, dass das stark antiproliferativ wirksame Immunsupressivum Sirolimus das Zystenwachstum signifikant hemmt und die Nierenfunktionsverschlechterung aufhält. Polycystin-1, ein Membranprotein, dessen Mutation für 85–90% aller ADPKD-Fälle verantwortlich ist, hemmt nach neueren Erkenntnissen direkt die Aktivität von mTOR, einer Proteinkinase, die das Zellwachstum fördert und durch Sirolimus inaktiviert wird.

Studiendesign
Suisse ADPKD Study ist eine randomisierte, kontrollierte open-label-Studie, welche Sirolimus in der Therapie von Zystennierenpatienten mit der herkömmlichen symptomatischen Behandlung vergleicht. Im Monat 0 und 6 wird eine MRI-Volumetrie der Nieren durchgeführt und Patienten mit einer dokumentierten Grössenprogredienz der Nieren werden im Verhältnis 1:1 randomisiert. Die Behandlungsgruppe erhält während 18 Monaten Sirolimus in einer Dosierung von 2 mg täglich (Dosisanpassung bei Nebenwirkungen oder Sirolimus-plasmaspiegeln > 10 µg/l). Wir planen, 100 Patienten in die Studie einzuschliessen. Damit erreichen wir eine statistische Power von 80%, um eine relative Reduktion des Nierenwachstums von 50% nachweisen zu können.

Patienten
Besonders Erfolg versprechend erscheint eine Behandlung im frühen Stadium der Erkrankung bei noch erhaltener Nierenfunktion. Patienten über 40 Jahre oder solche mit
bereits eingeschränkter Nierenfunktion werden daher nicht in die Studie eingeschlossen.

Die Einschlusskriterien der Studie sind:

• Nachgewiesene ADPKD: bei Patienten mit positiver Familienanamnese sonographischer Nachweis (Kriterien nach Ravine et al., 1994), bei Patienten ohne Familienanamnese Nachweis der Genmutation
• Alter zwischen 18 und 40 Jahren
• Berechnete Kreatininclearance nach Cockcroft-Gault > 70 ml/Min.
• Nachgewiesene Progredienz der Nierengrösse über sechs Monate (MRI-Volumetrie)
• Informed consent

Als Ausschlusskriterien gelten:

• Bei Frauen Schwangerschaft, Stillzeit oder ineffiziente Kontrazeption
• Erhöhte Leberenzyme, unkontrollierte Hyperlipidämie, Leukopenie oder Thrombopenie
• Hepatitis B oder C, HIV
• Malignome
• Relevante mentale Krankheiten
• Drogen- oder Alkoholüberkonsum in den letzten zwölf Monaten
• Komedikation mit einem starken Inhibitor oder Induktor von CYP3A4 oder P-gp
• Bekannte Hypersensitivität auf Sirolimus oder Makrolide

Endpunkte
Da die glomeruläre Filtrationsrate bei ADPKD über lange Zeit durch renale Kompensationsmechanismen aufrecht erhalten wird, eignet sie sich nicht als Verlaufsparameter in frühen Stadien der Erkrankung. Primärer Endpunkt der Studie ist die Grössenprogredienz der Nieren, welche mittels MRI-Volumetrie zuverlässig bestimmt werden kann. Sekundäre Endpunkte sind Nebenwirkungen und Nierenfunktion.

Zeitlicher Ablauf der Studie
Die Studiendauer für jeden einzelnen Patienten beträgt zwei Jahre; sechs Monate initiale Beobachtungsphase und anschliessend 18 Monate Behandlungsphase. Neben
vier MRI-Untersuchungen erfolgen in der Kontrollgruppe drei, in der Behandlungsgruppe sieben klinische Kontrollen. Patienten können bis Ende 2007 in die Studie eingeschlossen werden. Erste Studienergebnisse sind im Jahr 2010 zu erwarten.

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